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金因舒临床研究资料

发布时间:2006-10-09 00:00 点击:9151 字号:

       药理学、毒理学研究结果综述
      人表皮生长因子(human epidermal growth factor , hEGF)是广泛存在于人体内的一种小分子多肽,可促进参与创面愈合的各类上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞等的移行、增殖和分化,在治疗各类创面,特别是体表、角膜和胃肠系统的各类创伤及溃疡等方面具有广泛的临床应用价值。重组人表皮生长因子衍生物(rhEGF)是我司于1992年采用DNA重组技术研制的N-端比原型多出3个氨基酸残基的hEGF衍生物,已作为国家一类新生物制品被批准应用于体表创伤、烧(烫)伤和溃疡的治疗。
      本项目是在有关研究与应用的基础上,将rhEGF衍生物进一步开发成应用于角膜中轻度化学伤、各类角膜手术后和传染性、神经营养性角膜炎的滴眼剂,现将有关临床前药理学和毒理学等方面的研究结果总结如下:
 
一、药效学研究
      在药效学研究方面,我司委托中山医科大学药理教研室和中山眼科中心等单位进行了以新西兰大白兔角膜碱烧伤模型为基础的药效学试验,以考察主要药学效应和量效关系。
l     角膜损伤模型:
      碱烧伤法建立,损伤面积约为47mm2,在光镜和电镜下的病理组织可见角膜上皮层脱落,基质层水肿,内皮层细胞部分破裂,膜完整的内皮细胞可见部分空胞化,表明碱烧伤已伤及角膜全层。
l     试验分组:
     120只兔角膜烧伤眼随机分成5组,分别以滴眼剂基质、三种不同剂量的hEGF衍生物滴眼剂(低剂量2500IU/ml、中剂量5000IU/ml、高剂量10000IU/ml)和素膏捷疗治疗,每天给药4次,每次2滴,连续给药14天。
l     观察指标与方法:在不同时间点分别观察:
     1. 角膜上皮愈合面积和愈合率
      荧光素染色、裂隙灯检照相、电脑图像分析
     2. 角膜内皮细胞增殖
     活体角膜内皮细胞计数、测算密度
     3. 病理组织形态学变化
     光镜和电镜检查
l    结果与结论:
    1. 2500 IU/ml、5000 IU/ml和10000 IU/ml三种剂量的hEGF衍生物滴眼剂可显著促进损伤角膜上皮愈合,减缓角膜上皮细胞持续性脱落,且疗效明显优于素高捷疗。
    2. 5000 IU/ml和10000 IU/ml二种剂量的hEGF衍生物滴眼剂可显著促进损伤角膜内皮细胞的增殖,且对内皮细胞无毒性。
    3. 经hEGF衍生物滴眼剂治疗的角膜组织形态正常。
    4. 药效与剂量有一定的相关性,中、高剂量的综合效果较好。
 
 
二、毒理学与一般药理学研究
      在申报rhEGF衍生物外用制剂(金因肽)时,我司委托中山医科大学毒理教研室进行了大量的临床前毒理学研究,其中包括经皮肤给药急性毒性试验、经皮肤给药长期毒性试验、经系统给药急性毒性试验、细胞染色体畸变试验、精子畸形试验、Amen’s试验、骨髓细胞微核试验和致畸毒性试验等,在这些试验中均未观察到rhEGF衍生物有任何毒副作用。在一般药理学研究方面,我司亦委托兰州医学院药理教研室进行了小鼠精神神经系统、犬呼吸系统和心血管系统影响的试验,研究结果表明,rhEGF衍生物对上述三大系统均无明显影响。
      由于rhEGF衍生物滴眼剂机基质的组成成分均为《中国药典》收载品种,而rhEGF衍生物已通过了系统的安全性评估,所以在滴眼剂的安全性方面我司仅进行了新西兰大白兔眼刺激性试验。委托中山医科大学毒理教研室进行的兔眼刺激性试验结果表明:hEGF衍生物滴眼剂在5000 IU/ml和10000 IU/ml二种剂量下,每天给药4次,每次0.1ml,连续给药14天,对眼无刺激性。
      系统的毒理学、一般药理学和眼刺激性试验研究结果一致表明,hEGF衍生物作为滴眼剂安全可靠,可进一步应用于临床试验。
 
金因舒——Ⅰ期临床试验总结
 
研究单位:中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院  眼科
研究者:庞国祥  王忠海  金玉梅
 
1. 目的:根据国家药品监督局对新药研制的有关规定,对深圳市华生元基因工程发展有限公司重组人表皮生长因子衍生物滴眼剂的安全性、耐受性作出正确评价。
 
2. 试验方法
将受试者按随机表随机分组,单眼给药(以投币法决定受试眼,受试眼对侧为对照眼)。研究rhEGF滴眼剂给药前后,受试者眼局部症状和体症以及生化指标变化情况。

给药次数
给药剂量
受试者人数
观察时间(天)
单次给药
2500 IU/次/眼
5
1
5000 IU/次/眼
5
1
10000 IU/次/眼
5
1
多次给药
5000 IU/次/眼,4次/日,共2天
15
3

 
3. 结果
(1)30名受试者体格检查给药前后均正常。
(2)实验室检查受试者的血尿常规、肝肾功能、血糖无异常,心电图正常。
(3)给药后受试者眼局部无不适,未见异常体征。
4. 结论
通过重组人表皮生长因子(rhEGF)衍生物滴眼剂耐受性研究,证实该药对人体全身和局部未产生不良反应,是一安全的滴眼剂。
 
金因舒——Ⅱ期临床试验总结
 
研究单位:中国协和医科大学北京协和医院、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、中山大学中山眼科中心国家药品临床研究基地、西安交通大学第二附属医院、河南眼科研究所国家药品临床研究基地
研究主要参加者:庞国祥  邱孝芝  黄挺  孙乃学  张月琴等
1. 目的:评价重组人表皮生长因子衍生物(rhEGF)滴眼剂对各种原因引起的角膜上皮缺损,包括角膜上皮机械性损伤、轻度干眼症伴有点状角膜病变、单纯疱疹性地图状角膜溃疡及角膜轻度化学烧伤等治疗的疗效和安全性。
2. 研究方法:本临床研究采用多中心、随机、双盲的方法,试验者将试验药物滴入结膜囊内进行治疗,每日4次,每次2滴,治疗至角膜上皮愈合,最长观察时间为4周。于治疗期间每周2次复诊患者,对疗效指标和不良反应情况进行观察评估。
3. 研究结果 
 

分类
例数
痊愈
显效
进步
无效
痊愈率(%)
*有效率(%)
角膜上皮机械性损伤组
60
55
2
1
2
91.7
95.0
轻度干眼症伴点状角膜病变组
60
20
26
12
2
33.3
76.7
单纯疱疹性地图状角膜溃疡组
48
42
4
1
1
87.5
95.8
角膜轻度化学烧伤组
35
26
6
3
0
74.3
91.4

有效率=痊愈+显效百分率
 
4. 结论
(1) 临床研究结果显示:重组人表皮生长因子衍生物滴眼剂治疗角膜上皮机械性损伤、轻度干眼症伴角膜点状病变、单纯疱疹性地图状角膜溃疡以及角膜中轻度化学烧伤疗效肯定,总有效率分别为95.0%(57/60)、76.7%(46/60)、95.8%(46/48)、91.4%(32/35)。
    (2) 重组人表皮生长因子衍生物滴眼剂耐受性好,安全性良好。
(3) 重组人表皮生长因子衍生物滴眼剂适用于治疗各种原因引起的角膜上皮缺损,包括角膜上皮机械性损伤、轻度干眼症伴角膜点状病变、因病毒感染以及化学烧伤引起的角膜病变等。使用方法为:每天滴眼4次,每次1-2滴。