【摘要】

目的：观察金因舒(Recombinant Human Epidermal Growth Factor Derivative Eye Drops) 滴眼液治疗角膜疾病的临床疗效。

    

方法： 在用抗病毒、抗生素药物治疗同时联合应用金因舒治疗266例角膜病变病人。病情重者，每２小时滴眼１次，１--２滴／次，轻者３--４次／日。无感染症状者单独使用金因舒。

结果：266例，治愈为215例（占80.8%），显效27例（占有10.2%），好转13例（占4.9%），总有效率为95.9%。

结论： 金因舒能作用于角膜损伤部位,激活并调控角膜组织细胞修复机制,加速角膜愈合,改善角膜愈合质量。

【关键词】  角膜疾病； 金因舒； 药物治疗

重组人表皮生长因子衍生物(rhEGF)可显著加快膜上皮和基质损伤修复，刺激内皮细胞增殖和移行，加角膜创面抗张强度,因此,在治疗各种原因引起的膜上皮损伤和内皮缺损及提高各类角膜手术的术后合速度和愈合质量方面具有广泛应用前景。我院从2005年引进深圳市华生元基因工程发展有限公司以自主研究开发的一类新生物制品rhEGF衍生物为基础,开发出rhEGF滴眼剂—金因舒。并用于治疗各种角膜疾病，取得良好的效果，现报告如下：

资料和方法

1．              临床资料

2005年10月----2006年7月间经门诊治疗并有详细记录的角膜疾病266例（314眼）,其中男182例，女164例，年龄7---79岁，平均34.7岁。依角膜病变不同分为几种：1.点状角膜炎68例，（78眼）；2.单泡病毒性角膜炎38例（46眼）；3.真菌性角膜疡5例（5眼）；4.角膜上皮损伤42例（42眼）；5.角膜热灼伤及化学性腐蚀伤24例（32眼）；6.角膜异物（金属、木质、玻璃）剔除术后67例（67眼）；7.电光性眼炎22例(44眼)。

2.方法

所有患者均使用重组人表皮生长因子衍生物滴眼剂(Recombinant Human Epidermal Growth Factor Derivative Eye Drops),由深圳华生元基因工程发展有限公司提供,规格为5000u/mL,3mL/支，病情重者，每２小时滴眼１次，１--２滴／次，轻者３--４次／日。同时针对病因治疗，病毒性感染者加用0.1%无环鸟苷滴眼液，细菌性感染者加用妥布霉液，真菌感染者加用酮康唑眼水，同时加用角膜营养药，如维生素A，D，E，C，B1等，并对症治疗，无感染症状者单独使用金因舒。

临床疗效评价标准如下:1.无效:角膜刺激症状无明显改善,或者角膜上皮缺损修复率<25%;2.好转:角膜刺激症状有一定改善,或者角膜上皮缺损修复率>25%,<70%;3.显效:角膜刺激症状有明显改善;角膜上皮缺损修复率>70%,<90%;4.痊愈:角膜刺激症状完全消失;或者角膜上皮缺损修复率>90%，,有效率=(显效例数+痊愈例数+好转例数)/全部病例数*100%。

               结      果 （详见表1）

经裂隙灯检查，荧光素染色结果及角膜刺激症状改善情况显示（详细情况见附表1）：所统计的病例中，应用重组人表皮生长因子衍生物滴眼剂治疗角膜疾病266例，治愈为215例（占80.8%），显效27例（占有10.2%），好转13例（占4.9%），总有效率为95.9%。

 

 

                讨            论

表皮生长因子(EGF)是促生长因子家族成员之一，其功能与组织细胞生长发育有关。人表皮生长因子(hEGF)最早由Gregory于1975年从人尿中得

到，由于其具有抑制胃酸分泌功能，故早期也被称为尿抑胃素^[1]。目前研究认为，EGF促组织损伤修复作用主要通过与受体结合导致受体二聚体化和酪氨酸残基磷酸化，启动下游信号传导通路，从而发挥促细胞增殖、促细胞迁移、促细胞周期分化及促组织损伤修复的功能。在角膜损伤修复的初始阶段细胞尚未进行有丝分裂，组织的修复主要靠细胞移行来控制创面。角膜表皮与细胞外基质的粘附是使表皮细胞扩展迁移所必需的，纤维结合蛋白(FN)及其受体在此过程中发挥关键作用。EGF可以增加FN受体的表达水平使EGF在伤口愈合的早期阶段发挥作用。Nakamura等^[2]在单层角膜表皮细胞培养中分别加人1,10,100ng/mlEGF，观察到细胞的移动能力有明显的不同变化。Wilson等^[3]则认为，原代培养的角膜细胞处于不同密度时对EGF反应性是不同的。在细胞处于低密度时，EGF、对HCE的移动性诱导较对增殖的作用强。

表皮生长因子(EGF)是广泛存在于人体体液中的细胞生长因子,它在结膜、上皮、角膜三种细胞膜上均存在数量不等的受体。Urdea^[4]等基因重组(rhEGF)成功。rhEGF与天然人EGF生物活性相同。EGF通过与细胞受体的膜外部分结合,活化其酪氨酸激酶活性,诱导蛋白磷酸化,能促进细胞增生、移动^[5].人及家兔的种主要细胞成分均发现有EGF及受体mRNA和蛋质的存在。上述研究为rhEGF应用于角膜损伤复的治疗提供了重要的理论依据。国内研究^[6]认为角膜损伤后局部及泪液中的生长因子不能满足修复要时,适宜浓度的rhEGF滴眼能通过刺激角膜上皮胞及基质成纤维细胞的增生、移动,促进细胞外基质胶原纤维增生使损伤加快。

金因舒滴眼液的主要成分是重组人表皮生长因子衍生物。它能够特异地作用于角膜损伤部位，激活并调控组织细胞修复机制。研究表明重组人表皮生长因子衍生物对人角膜上皮干细胞的增殖有促进作用，也能刺激角膜基质或纤维细胞增殖，改善角膜胶原纤维板层的排列更接近于正常人的排列趋势，这是由于重组人表皮生长因子衍生物能稳定细胞表型的表达和调节细胞间质（胶原和纤维连接蛋白）的合成及分布，使修复的细胞在形态和排列上趋于正常。这也是重组人表皮生长因子衍生物促分化作用的一种表现^［7--8］。

本文对226例（314眼）不同类型的角膜疾病临床疗效观察发现：结果表明：重组人表皮生长因子衍生物对各种角膜炎，角膜上皮损伤，酸碱热化学伤、角膜异物剔除术后、电光性眼炎有满意的疗效。但随着角膜病变的深度加深及宽度加大，重组人表皮生长因子衍生物的作用效果逐渐减弱，愈合时间延长。对于一些迁延不愈的角膜病变，进行病灶刮除，然后应用重组人表皮生长因子衍生物，可明显缩短愈合时间。分析原因：病灶周围的组织细胞受病原体毒素的侵袭，细胞变性，有丝分裂能力显著下降，即使应用大剂量的重组人表皮生长因子衍生物也不能使已变性坏死的组织细胞增生活跃。同时，严重的感染创面，细菌产生的酶会影响重组人表皮生长因子衍生物的生物流活性。而将病损区上皮刮除后，再应用重组人表皮生长因子衍生物，此时刮除区边缘部的上皮细胞为正常细胞，重组人表皮生长因子衍生物作用后可增加细胞的有丝分裂，使细胞数量增加，有更多的细胞被挤入病损区，加速愈合。但重组人表皮生长因子衍生物并无抗菌、抗病毒、抗真菌作用，因此，必须联合用药，对因治疗，才能更有效的治疗这类角膜疾病。值得注意的是，对于无明显感染迹象者，我们不主张应用抗生素，抗病毒药物，以免其对角膜有毒副作用，不利于角膜上皮的修复。

Chung等^[9]在研究中发现，经0.O5g/ml hEGF处理的碱烧伤创口于48h内闭合，hEGF组基质层明显增厚，且细胞活性也明显较对照组高。说明hEGF对表皮、基质、内皮作用程度不同，内皮在碱烧伤愈合过程中发挥重要的作用，内皮一旦脱落可使愈合明显延迟，且内皮的状态直接影响表皮和基质的状态。同时，EGF对角膜碱烧伤后的上皮再生有明显的促进作用^[10—11]。从本文资料看，轻、中度的碱烧伤患者,治愈后无新生血管及睑球粘连，重度碱烧伤患者角膜上皮基底膜、角膜基质都有不同程度的破坏，新生的上皮细胞不能与基底膜紧密附着，因此需将重组人表皮生长因子衍生物与纤维连接蛋白联合应用，才能起相辅相成的效果。

对于电光性眼炎，角膜上皮损伤，角膜异物剔除后等无感染者，重组人表皮生长因子衍生物能通过位于靶细胞的EGF受体，特异性结合而民挥各种生物学效应，刺激角膜上皮的分裂增生，从而加速角膜损伤愈合。本病例中的22例电光性眼炎基本在24小时内痊愈，角膜上皮损伤者90%痊愈，角膜异物剔除后患者也有88%痊愈，不留瘢痕。

综上所述，金因舒（重组人表皮生长因子衍生物）可特异性地作用于角膜损伤部位,激活并调控角膜组织细胞修复机制,加速角膜愈合,改善角膜愈合质量。本组病例结果证实,金因舒在治疗角膜疾病疗效确切,且安全度好,使用方便,贮藏方便（无须冷藏），无明显毒副作用，是一种治疗角膜疾病较为理想的药物。

参考文献

1．Gregory H. Isolation and structure of urogastrone and its relationship to epidem}al growth factor. Nature, 1975 , 257 (5524 ):325-327

2．              akamura M, Nishida T. Differential effects of epidermal growth factor and interleukin 6 on corneal epithelial cells and vascular endothelialcells. Cornea, 1999,18(4):452-458.

3．              Wilson SE,He YG,Weng J, et al.  Effect of epidermal growthfactor, hepatocyte growth factor, and keratinocyte growth factor,on proliferation, motility and differatiation of human corneal epithelial cells. Exp Eye Res, 1994,59(6):665-678

4．              Urdea MS,MerryweatherJP,Mullenbach DT.Chemical synthesis of a

Gene for human epidermal growth factor urogastrone and its expression in yeast.Proc Acad Sci USA,1983,80:7461

5．Wilson SE,HeYG,WengJ,etal.Effect of epidermal growth factor,hep-

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6．              郑荣领,金秀英,杨玉玲,等,基因重组人表皮生皮因子治疗兔角膜损伤的研究.中华眼科研究杂志,1998,34(3):215

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8．才瑜，吴静安．人角膜上皮干细胞的低钙培养及碱性成纤维细胞

生长因子对其增殖的影响［Ｊ］．中华眼科杂志，２００１，４：２５９．

9．Chung JH, Fagerholm P Treatment of rabbit corneal alkali wounds

with human epidem}al growth factor. Comes,1989, 8(2 ) : 122-128.

10． Singh MD,etal.Eye Burns Ophthalmol 1987  103:802

11． Singh MD,etal.Cornea  1989 8:45